Lindsay et Jenny, deux amies américaines parties faire du tourisme en Europe, se retrouvent bloquées en pleine nuit sur une route perdue après la crevaison d'un pneu de leur voiture de location. Elles décident d'aller chercher de l'aide à pieds et arrivent dans une grande maison où vit un ancien chirurgien. Ce dernier les drogue et les attache ensuite sur des lits dans son sous-sol aménagé en laboratoire. Autrefois spécialiste des séparations de siamois, le Docteur Heiter va tenter l'opération inverse en reliant trois personnes ( les deux jeunes filles et un homme japonais ), la bouche de l'un étant cousue sur l'anus du précédent, afin de créer un être humain « mille-pattes ». Les trois victimes, une fois reliées en un seul et même tube digestif, subiront les brimades perverses du chirurgien fou.